2023年6月12日，中科院生物物理所阎锡蕴院士课题组在《Cellular & Molecular Immunology》杂志发表了题为"A subpopulation of CD146+ macrophages enhances antitumor immunity by activating the NLRP3 inflammasome"的文章，报道了一群CD146+ 的抗肿瘤巨噬细胞亚型，为基于巨噬细胞的肿瘤免疫治疗提供了新的策略。
免疫治疗是当前肿瘤治疗领域最具前景的方式，然而肿瘤微环境的复杂性极大地遏制了肿瘤治疗的有效性。肿瘤相关性巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）是肿瘤微环境中占比较多的免疫细胞，因其高异质性和强可塑性成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。深入解析TAMs细胞表型和功能并阐明其作用机制有助于设计新的肿瘤治疗策略。
课题组前期在Cell Research (2017) 及Advanced Science (2022) 杂志上分别报道了CD146分子在高脂微环境中不同来源（外周浸润及脂肪组织定居）巨噬细胞促炎性极化过程中的作用及调控机制。联系到肿瘤微环境中巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的重要作用，课题组进一步揭示该群细胞对肿瘤发展的影响。
本文通过检测小鼠荷瘤模型和临床肿瘤样本，发现肿瘤微环境中存在CD146+的巨噬细胞，并且这群细胞主要存在肿瘤组织的边缘，发挥M1样巨噬细胞的抗肿瘤效应；随着肿瘤的进展，这群巨噬细胞在肿瘤微环境的驯化下上调STAT3信号，该信号会抑制CD146的表达，从而使该群细胞逐渐丧失CD146，表现为M2样表型；CD146的下调导致JNK信号的上调，进而上调表达MDSC募集相关的趋化因子和TMEM176B，后者是巨噬细胞炎症小体活化的抑制分子。CD146下调引起的综合作用进一步抑制T细胞的抗肿瘤效应，从而促进肿瘤的进展（图一）。本文揭示了CD146+巨噬细胞在肿瘤微环境中的变化规律及作用机制。考虑到CD146是肿瘤血管的治疗靶标，本文发展了抗CD146 功能性抗体AA98联合TMEM176B抑制剂的肿瘤联合治疗策略，该策略具有更好的抗肿瘤效果。因此，本研究为靶向TAM的肿瘤治疗提供了新的见解。
图 CD146+巨噬细胞在肿瘤微环境中的变化规律及作用机制
金沙集团1862cc景林博士后、北京市理化分析测试中心安云鹤研究员以及生物物理研究所蔡潭溪副研究员为论文共同第一作者。生物物理研究所杨福全研究员、阎锡蕴院士及段红霞副研究员为论文共同通讯作者。首都医科大学附属地坛医院介入肿瘤科郭江教授为本研究提供临床样本。本研究得到北京市自然科学基金、国家自然科学基金和中科院青促会的经费支持。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41423-023-01047-4
（供稿：阎锡蕴研究组）
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