(1)使用丙型肝炎病毒感染小鼠模型揭示免疫耐受的新机制 

　　丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)是能够感染肝脏的单链RNA病毒，其慢性感染会导致慢性肝炎，致使部分病患者肝脏发生纤维化及癌变，世界约有近两亿丙肝患者。本实验室使用成功建立的世界首个HCV自然感染的小鼠模型，揭示了HCV诱导免疫耐受的新机制。本课题组博士后张超发现，HCV感染后肝脏中NK细胞大量富集，经短时激活后，发生耐受。使用阻断抑制性受体的策略打破NK细胞的耐受能够有效提高NK细胞及病毒特异性T细胞的功能，显著下调肝脏细胞PD-L1的表达，降低肝脏及血清中的病毒滴度。这一研究揭示了HCV感染急性期介导免疫耐受的新机制，为制定HCV慢性感染的免疫治疗提供了新的理论依据。

　　(2)阐述埃博拉出血热的新机制 

　　2014－2015年非洲暴发的埃博拉病毒感染致死率高达80%，能够在段时间引发高烧、呕吐、腹泻乃至人体内外出血，多器官衰竭致死。由于其时间短、区域式暴发及间歇多年无流行，国际关注度不高，致病机理仍不清晰。研究埃博拉出血热的免疫病理机制是关乎我国能否从容应对一旦发生埃博拉疫情的重大科学问题。博士生研究生王为红发现，埃博拉病毒表面及被切割的GP蛋白是诱导天然免疫细胞产生炎性风暴的主要病毒组分，并且诱发的炎性因子能够增加内皮细胞的通透性。进一步研究发现，GP蛋白通过TLR4-MyD88信号通路引发过激炎症，并且T细胞能够抑制GP介导的炎性风暴。因此，埃博拉病人中T细胞的急剧凋亡可能是病毒诱导不可控炎症的重要策略之一。最后，T细胞的过继转移能够显著降低GP蛋白在小鼠体内引发的炎性反应。这一研究揭示了埃博拉病毒诱导过激炎症的病毒、宿主机制，提出T细胞回输作为治疗埃博拉出血热的新的临床策略。

　　(3) IL-1ra介导乙肝疫苗应答的新机制 

　　中国是乙型肝炎常发国家，乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染最有效的方式，然而，我国有5-10%的人口对现存的乙肝疫苗不产生免疫应答。揭示这部分人不应答的免疫学机制能够为乙肝疫苗不应答人群的乙肝免疫提供理论基础。已有研究表明，IL-1通路的IL-1β及IL-1ra的单核苷酸多态性与人体乙肝疫苗不应答相关，但其信号通路的具体调控机制未知。博士研究生李舒然发现IL-1β的缺失并不影响小鼠对商用乙肝疫苗免疫应答，而IL-1受体拮抗剂IL-1ra在商用乙肝疫苗TD及TI特异性抗体应答过程中都发挥决定性作用。其中，IL-1ra在介导TD抗体应答时，不是通过抑制IL-17信号，而可能通过抑制Tfh及相关细胞因子发挥作用。这一研究揭示了乙肝疫苗应答IL-1信号通路的新机制。

　　(4)探索介导固有免疫信号器官之间传递的小化学因子 

　　生物体在病原菌感染时，除了能诱发感染部位的局部免疫反应，也可以通过某些方式将免疫信号传递到其它组织器官，从而激发全身系统性的免疫反应。但在固有免疫层面上，免疫信号的传递机制研究尚不清楚。博士研究生杨烁利用果蝇遗传学手段，构建了固有免疫信号器官之间传递的研究模型，发现血相中的小化学因子变化参与了固有免疫信号肠道局部传递到远端的介导全身固有免疫应答的脂肪体中。这一研究揭示了一种全新的由小化学因子介导的固有免疫信号器官间传递的调控机制。

　　　(5)筛选确定Bub1参与病毒免疫调控的新功能 

　　Bub1是一个细胞周期蛋白，参与到有丝分裂过程中纺锤体的组装之中。但近来发现，Bub1的作用不止如此，可能定位到细胞膜上参与其他功能。博士研究生杨烁通过大规模的遗传筛选发现，Bub1缺失的果蝇对DCV感染显著耐受，但并不影响果蝇抗病毒通路的激活。进一步的研究发现，Bub1可能与细胞膜上的adaptin家族蛋白相互作用，通过影响细胞的内吞作用之中，从而控制病原的侵入。Bub1突变体对同样依赖内吞作用感染的VSV和李斯特菌也同样耐受。这一研究揭示了Bub1的参与病毒调控的新机制。