病毒抗原具有许多不同于其他蛋白抗原的特点，揭示这类抗原的免疫反应机理不但有助于了解机体抗病毒感染的规律，还将有助于发展新型疫苗。通过本项目的实施，我们建立了包括Qb病毒样颗粒（VLP）抗原系统和特异性B细胞标记与富集等新技术和新方法。并且使用这些技术和方法探索了Qb VLP抗原活化的B细胞免疫反应机理。课题取得的主要进展和成果如下：

　　建立了抗病毒样颗粒 (VLP)抗原B细胞反应研究的技术体系：在该研究中，我们首先建立了包括噬菌体Qb和乙型肝炎核心（HBc）抗原等VLP抗原的表达和纯化体系，以及Qb抗原特异性B细胞标记和富集技术。我们还观察了VLP抗原免疫后B细胞的活化特点。我们发现这种抗原可以通过不同方式活化B细胞反应。其中，一种方式不依赖T细胞帮助，能快速产生大量浆细胞。其机理与VLP抗原刺激BCR和TLR信号的强烈协同效应有关。另一种方式依赖T细胞帮助，并能引起持续的生发中心(GC) 反应，是分泌高亲和力抗体浆细胞产生的主要途径。另外，我们还发现这两条途径都能够产生记忆B细胞。这个特点明显不同于其他简单蛋白抗原的免疫记忆反应（Jenkins实验室，Science 2011）。充分说明深入研究VLP免疫反应的必要性。而我们建立的这些工具将为未来的研究提供有力的工具。

　　发现了TLR信号促进B细胞GC反应的新机制：活化的B细胞有不同的分化命运。其中，活化信号诱导产生的转录因子Blimp-1促进浆细胞产生，而另外一个关键转录因子Bcl-6则促进GC B细胞反应。之前研究表明强烈刺激BCR信号和TLR信号都增强Blimp-1的表达。但是由于VLP抗原的结构特点使其同时具备可以强烈刺激BCR和TLR信号的活性，之前对于VLP如何引起GC反应一直认识不清。为了解决这个问题，我们利用实验室建立的抗原特异性B细胞标记和富集新技术，发现VLP携带的TLR配体在强烈促进B细胞增殖和向浆细胞分化的同时，也能促进部分B细胞表达Bcl-6。并且，我们发现这个过程依赖B细胞表达的转录因子STAT3。这些结果表明VLP活化的B细胞内存在尚未被报导的TLR-MyD88-STAT3-Bcl-6信号通路的活化，在B细胞向GC细胞分化发挥了关键作用。这一新发现尚未见报导，我们将于近期投稿。

　　揭示TLR信号增强自身反应抗体产生的机制: 自身抗体反应是包括系统性红斑狼疮（SLE）在内多种自身免疫性疾病的标志性诊断指标，也是导致疾病中自身组织和器官损伤的重要原因。近年来，TLR信号途径对于自身抗体尤其是抗核抗体的重要作用得到了认识。但是对于TLR信号促进自身抗体产生的机制了解不多。在本课题研究中，使用Lyn缺陷导致的小鼠SLE模型，我们发现了自身抗原是通过刺激B细胞和树突状细胞（DC）TLR信号增强自身反应性GC反应而导致自身抗体产生的细胞机制。该研究成果可以解释临床使用B细胞清除药物不能有效治疗SLE等现象，为未来SLE致病机理的研究指示了新反向。同时，这个现象还可能与类风湿、多发性硬化、糖尿病等其它自身免疫病中自身反应性T细胞活化的有关。该研究成果论文已于2014年发表在Journal of Immunology。目前已被引用16次（Web of Science）。