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海外团队感染与免疫课题组2015年度工作进展
2016-05-04 | 【     】【打印】【关闭

 

  天然免疫炎症反应在癌症发生过程中是一把“双刃剑”。一方面,炎症性细胞因子通过活化肿瘤细胞中的NF-B通路促进肿瘤的发生,而肿瘤相关巨噬细胞通过抑制宿主免疫反应促进肿瘤的发生和转移。另一方面,肝脏Kupffer细胞能抑制二乙基亚硝胺(DEN)诱发的肝癌。本课题旨在阐明CD24在DEN诱发小鼠肝癌中的作用机制。

  我们的研究发现CD24缺失后促进了DEN诱发小鼠肝癌的发生与发展。肝癌的增加关联着其活性氧水平和肝细胞凋亡的减少,以及肝细胞增殖的增加。更为重要的是CD24缺失后减少了肝脏巨噬细胞/肝脏Kupffer细胞的数目以及细胞因子的产生;CD24缺失后促进肝脏Kupffer细胞的凋亡。当用脂质体药物删除肝脏Kupffer细胞后,WT小鼠中肝脏细胞的凋亡比删除前明显减少,与CD24-/-小鼠中细胞凋亡没有显著差异,这说明肝脏巨噬细胞/Kupffer细胞能诱导DNA损伤的肝细胞发生凋亡。为了证明CD24是否通过p53信号通路抑制肝脏巨噬细胞/Kupffer细胞发生凋亡,我们检测了DEN处理小鼠后腹腔巨噬细胞中p53及其下游分子的表达,发现CD24-/-巨噬细胞中p53和p21的表达水平明显高于WT小鼠。

  在此研究基础上,我们分析了经DEN处理后CD24/p53嵌合体小鼠中肝脏巨噬细胞/Kupffer细胞的数目,发现CD24+/+p53+/+肝脏中F4/80+细胞明显比CD24-/-P53+/+小鼠多,而CD24-/-p53-/-小鼠比CD24-/-P53+/+小鼠多;但是在p53-/-小鼠中,WT和CD24-/-小鼠肝脏组织的F4/80+细胞 没有显著差异,这充分说明CD24-p53信号通路调控了肝脏巨噬细胞/Kupffer细胞的凋亡。这是首次揭示基因缺失后能通过增加Kupffer细胞的凋亡促进化学因子(比如酒精或毒素)致癌的机制;这也是首次解析CD24-p53信号通路调控DNA损伤引起的Kupffer细胞凋亡的机制。

 

 

 

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