2015年4月2日，国际权威期刊Cell Stem Cell杂志发表了范祖森课题组和陈润生院士课题组合作题为“The long noncoding RNA lncTCF7 promotes self-renewal of human liver cancer stem cells through activation of Wnt signaling”的研究论文，揭示了长链非编码RNA lncTCF7调控人肝癌干细胞自我更新的作用及其分子机制。 

　　原发性肝癌是世界五大常见癌症之一，肝癌发病率和死亡率在我国位居世界前列。因此，攻克肝癌成为当前的国家需求，迫在眉睫。肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理亚型，缺乏有效治疗药物，复发率高，发病机理尚未阐明。近年来，肿瘤干细胞学说受到高度关注和认同，肿瘤干细胞具有自我更新和可塑性潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性作用，现有的治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥作用，这可能是导致肝癌复发和耐药的主要原因。长链非编码RNA（lncRNA）是一类转录长度大于200个核苷酸且不编码蛋白质的RNA分子。在肿瘤研究方面，lncRNA可通过多种途径调控染色质重构、蛋白加工修饰等，从而影响效应蛋白质的功能。然而，lncRNA对肝癌干细胞自我更新的调控作用尚未见报道。 

　　我们通过转录组芯片鉴定了人肝癌干细胞和非干细胞中差异表达的长链非编码RNA，其中lncTCF7在人肝癌干细胞和肝癌组织中显著高表达，并且定位在细胞核中。沉默lncTCF7表达，显著下调肝癌细胞重要干性转录因子的表达和体外干细胞小球的形成能力，且在动物体内显著抑制肝癌的形成和生长。lncTCF7高表达，显著促进了肝癌干细胞的自我更新能力。进一步研究发现，lncTCF7主要通过调控TCF7而活化Wnt信号通路，从而激发肝癌干细胞的自我更新作用。lncTCF7通过招募染色质重塑复合物SWI/SNF，结合到TCF7基因的启动子区，启动TCF7基因的转录。沉默SWI/SNF组分的表达则显著抑制了TCF7的转录，从而阻止了Wnt信号的活化。综上所述，lncTCF7通过招募SWI/SNF复合物，激活Wnt信号通路，在肝癌干细胞自我更新的维持中发挥重要作用。我们的研究提示，lncRNA也可以作为肝癌发生发展的重要分子，可能将成为肿瘤临床干预的重要新靶点。 

图示. lncTCF7调控肝癌干细胞自我更新机制的模式图

　　范祖森研究员和陈润生院士为本文的共同通讯作者。范祖森课题组的助理研究员王彦英和301医院何蕾博士为本文的共同第一作者。陈院士课题组的副研究员骆健俊参与了生物信息分析工作，田勇研究员也参与了部分工作。此外，范祖森课题组的杜颖、朱平平、黄贯岭、阎新龙、叶步青、李翀、夏朋延、张耿等参与了实验研究。 

　　该工作得到中科院干细胞先导项目、科技部、国家自然基金委等基金的资助。 

　　文章链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2015.03.003 

 

（供稿：范祖森课题组）