A．I型干扰素（IFN-I）的产生及其作用是天然免疫细胞抗病毒反应的主要机制，也是天然免疫研究领域的垓心之一。病毒在与宿主长期共进化过程中演化出完善的抑制宿主产生IFN-I的机制，巧妙地逃逸免疫清除，建立持续性感染。通过探索病毒如何打击宿主细胞的天然免疫系统有助于阐述天然免疫的分子机制，也为抗病毒药物靶点研究提供线索。本实验室研究表明，HBV编码的HBx蛋白具有去泛素化酶（DUB）活性，可以抑制IFN-I基因转录信号通路上的主要受体（RIG-I）、接头分子（Cardif和TRAF3）、激酶（TBK1）和转录因子（IRF3）的泛素化激活步骤。我们将在HBx转基因小鼠及HBV感染HIL人源化小鼠中深入研究其作用机制。我们还将通过解析HBx与天然免疫信号分子复合物的三维结构，深入了解HBx去泛素化的分子机制。  

　　　B．浆样树突状细胞（pDC）在病毒刺激后能产生大量的I型干扰素，同时分化为具有抗原提呈作用的树突状细胞，在抗病毒感染中发挥非常重要作用。虽有实验证实pDC可以抑制HIV复制，但最近的研究表明，HIV长期刺激pDC而引起非特异性的免疫活化，是导致CD4细胞减少和免疫缺陷的重要原因之一，pDC可能是加快艾滋病的发展，而并非保护作用。我们将构建HIS小鼠，但人pDC细胞内因为特异表达毒性蛋白被消除，构建的HIS小鼠将缺少人的pDC。然后研究HIV感染后免疫活化、病毒复制、CD4 细胞杀伤，探讨pDC在HIV感染中的作用机制。  

　　　C．本实验室研究提示，LIGHT/LT和HVEM/LTβR信号通路对于感染和炎症反应过程中的细胞迁移和相互作用具有重要的调节作用。在此基础上，我们将利用各种基因敲除小鼠，结合体内双光子显微成像技术，继续深入研究LIGHT/LT－HVEM/LTβR信号通路对各种主要免疫细胞（不同DC亚群，Treg，Teff等）向炎症部位及淋巴组织迁移、定位及细胞之间相互作用的调控机理，探索它们在调节炎症反应和抗感染免疫应答中的作用。