当前位置:  首页 >> 科研进展 >> 2020年科研进展

2020年科研进展

与清华大学李丕龙课题组合作首次报道了Rett综合症突变削弱了MeCP2介导的染色质液—液相分离形成中科院生物物理所李国红课题组

发布时间:2020年03月02日

  2020年2月28日,金沙集团1862cc李国红课题组与清华大学生命学院李丕龙课题组合作在《Cell Research》上发表题为“Rett syndrome mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin”的研究论文。

  Rett综合征是一种神经发育障碍疾病,在新生儿中的发病率约是1/10000,患儿主要表现为四肢运动刻板,自闭症,智力低下等症状,Rett综合征的发生主要是由于X染色体上编码甲基化CpG结合蛋白2(MeCP2)的基因发生突变引起的。MeCP2有两个重要的结构域:一个是MBD(Methyl- CpG binding domain),该结构域负责结合甲基化的DNA;另外一个是TRD(transcription repression domain),该区域通过招募共抑制复合物NCoR/SMRT抑制基因的转录。此外,MeCP2 有60%的序列是分布在N端和C端的无序结构。MeCP2几乎在所有细胞类型中普遍存在,但是主要在神经元中高表达。研究表明,MeCP2可以通过与连接组蛋白H1竞争核小体的结合位点,进而压缩核小体串来形成高级染色质结构。

  近期研究表明液-液相分离(liquid-liquid phase separation, LLPS)驱动HP1介导的异染色质的形成,为异染色质形成提供了新的视角。体内研究表明,MeCP2也能组织并聚集染色质,MeCP2的高度无规性以及聚集染色质的性质为MeCP2介导染色质形成相分离提供了理论支持。在本次工作中,李国红课题组和李丕龙课题组首次证明了MeCP2可以与核小体串珠形成液-液相分离,而Rett综合征突变减弱或破坏了MeCP2介导的染色质相分离,良性突变(即不引起Rett综合征的MeCP2突变)对此过程几乎没有影响。此外,连接组蛋白H1(linker histone H1)也可以与核小体串珠发生相分离,MeCP2与连接组蛋白H1在同核小体形成相分离时存在竞争行为:在体外形成互斥的染色质相分离液滴,在体内形成各自独特的异染色质区域。Rett综合征突变使得MeCP2失去了与连接组蛋白H1竞争结合染色质并发生相变的能力。

神经元中MeCP2和H1的相分离液滴分布模型

  李国红研究员和李丕龙教授为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院2015级博士生王亮、生物物理研究所2015级硕博生胡明丽为本文共同第一作者。本工作得到科技部、国家自然科学基金、金沙集团1862cc战略性先导科技专项(B类)、金沙集团1862cc前沿科学重点研究计划、HHMI、清华-北京生命联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心的经费支持。

  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41422-020-0288-7 

 

(供稿:李国红研究组)

 

  附件下载: