2020年2月28日，金沙集团1862cc李国红课题组与清华大学生命学院李丕龙课题组合作在《Cell Research》上发表题为“Rett syndrome mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin”的研究论文。

　　Rett综合征是一种神经发育障碍疾病，在新生儿中的发病率约是1/10000，患儿主要表现为四肢运动刻板，自闭症，智力低下等症状，Rett综合征的发生主要是由于X染色体上编码甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）的基因发生突变引起的。MeCP2有两个重要的结构域:一个是MBD(Methyl- CpG binding domain),该结构域负责结合甲基化的DNA;另外一个是TRD(transcription repression domain),该区域通过招募共抑制复合物NCoR/SMRT抑制基因的转录。此外，MeCP2 有60%的序列是分布在N端和C端的无序结构。MeCP2几乎在所有细胞类型中普遍存在，但是主要在神经元中高表达。研究表明，MeCP2可以通过与连接组蛋白H1竞争核小体的结合位点，进而压缩核小体串来形成高级染色质结构。

　　近期研究表明液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）驱动HP1介导的异染色质的形成，为异染色质形成提供了新的视角。体内研究表明，MeCP2也能组织并聚集染色质，MeCP2的高度无规性以及聚集染色质的性质为MeCP2介导染色质形成相分离提供了理论支持。在本次工作中，李国红课题组和李丕龙课题组首次证明了MeCP2可以与核小体串珠形成液-液相分离,而Rett综合征突变减弱或破坏了MeCP2介导的染色质相分离，良性突变（即不引起Rett综合征的MeCP2突变）对此过程几乎没有影响。此外，连接组蛋白H1（linker histone H1）也可以与核小体串珠发生相分离，MeCP2与连接组蛋白H1在同核小体形成相分离时存在竞争行为：在体外形成互斥的染色质相分离液滴，在体内形成各自独特的异染色质区域。Rett综合征突变使得MeCP2失去了与连接组蛋白H1竞争结合染色质并发生相变的能力。

神经元中MeCP2和H1的相分离液滴分布模型

　　李国红研究员和李丕龙教授为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院2015级博士生王亮、生物物理研究所2015级硕博生胡明丽为本文共同第一作者。本工作得到科技部、国家自然科学基金、金沙集团1862cc战略性先导科技专项（B类）、金沙集团1862cc前沿科学重点研究计划、HHMI、清华-北京生命联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心的经费支持。

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0288-7 

（供稿：李国红研究组）