2021年6月6日，《EMBO Reports》期刊在线发表了分子神经生物学研究组的研究论文"MICAL2PV suppresses the formation of tunneling nanotubes and modulates mitochondrial trafficking"，报道了神经导向信号通路下游分子MICAL2PV通过抑制隧道纳米管（TNT）形成参与调控肺癌细胞的线粒体转运。

　　肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的最重要原因。根据世卫组织公布的2020最新全球癌症数据，我国新发癌症人数和癌症死亡人数均位居全球第一，其中肺癌排在新发和死亡人数第一位。虽然肺癌筛查和治疗已取得重大进展，但是随着人口老龄化导致的恶性肿瘤发病率显著上升，肺癌患者的5年生存率仍在10%左右。深入理解肺癌致病机理、确定新的分子靶标，对肺癌的早期诊断、指导治疗和预后评估都具有重要意义。

　　MICAL(Molecule Interacting with CasL)家族蛋白在神经系统中广泛表达，参与调节神经系统发育和/或再生。近年来发现，MICAL家族在肿瘤进展和转移中有重要作用。其中MICAL2是MICAL蛋白家族成员之一，在乳腺癌、胃癌等多种肿瘤的进展中发挥作用。MICAL2通过可变剪接产生两种剪接异构体， MICAL2PVa和MICAL2PVb(简写为MICAL2PV)，并且其表达水平与肿瘤进展相关。作为细胞骨架调节蛋白，MICAL2能解聚F-actin；而F-actin的聚合参与形成细胞间交流方式TNT(Tunneling nanotube)。TNT在肿瘤进展及耐药中的作用均有报道，这提示MICAL2可能通过调节TNT形成从而影响肿瘤进展。

　　研究组前期发现，在人正常肺组织或肺癌样本中，MICAL2的主要表达形式为MICAL2PV亚型，且MICAL2PV在肺癌患者样本中下调；小鼠体内成瘤实验发现，下调MICAL2PV促进肿瘤生长，提示其在肺癌中可能发挥抑癌基因的作用。在本文的研究中，通过在两种肺癌细胞中设计实验，发现MICAL2PV通过其MO结构域介导F-actin解聚从而抑制TNT形成；而下调MICAL2PV表达可显著增加TNT形成，并且增强TNT介导的线粒体转运。免疫荧光染色和活细胞成像结果显示，下调MICAL2PV促进了线粒体从核周浸润到皮层细胞骨架。MICAL2PV通过与线粒体运动相关蛋白Miro2相互作用，抑制其定位到线粒体。而Cytochalasin B解聚F-actin后明显抑制线粒体浸润，促使线粒体在核周聚集，提示下调MICAL2PV后引起的F-actin聚合作用同样参与了线粒体浸润。将化疗药物处理的细胞与健康细胞共培养，发现下调MICAL2PV可通过促进TNT形成参与肺癌细胞耐药。这些研究结果揭示了MICAL2PV作为肺癌细胞中MICAL2的主要存在形式，通过MICAL2PV-Miro2轴，参与调控肺癌细胞的线粒体亚细胞分布和TNT介导的线粒体转运，从而影响肺癌进展和耐药。

　　图1. MICAL2PV抑制TNT形成和TNT介导的线粒体转运。下调MICAL2PV促进F-actin聚合，增加TNT形成和细胞间线粒体运动和分布。

　　该研究为理解肺癌的进展、化疗耐药和复发，提供了新的视角，同时也为发现新的肺癌分子靶标提供重要研究基础。

　　金沙集团1862cc脑与认知科学国家重点实验室的博士生王飞为本文的第一作者，朱笠研究员和美国西北大学医学院吴瑛教授为共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划和国家自然科学基金项目资助。

　　文章链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202052006

（供稿：分子神经生物学研究组）