衰老与氧化还原应激密切相关。自由基衰老学说认为自由基对大分子氧化损伤导致衰老，然而半个多世纪以来抗氧化延缓衰老临床应用仍是挑战，提醒我们重新审视自由基衰老学说。过去大多数关于氧化还原和衰老的研究主要集中在静息状态活性氧的高低。很少关注对氧化还原刺激的动态反应能力。金沙集团1862cc陈畅课题组在前期研究中提出氧化还原应激反应能力（Redox-stress Response Capacity, RRC）的新概念（Redox Biol., 2017），并发现RRC下降是衰老的一个本质特征。那么衰老为什么RRC下降呢？陈畅课题组最新研究发现在衰老细胞或线虫个体中存在一种类似胰岛素抵抗的"氧化还原应激响应抵抗（Redox-stress Response Resistance, RRR）"现象，并揭示PRDX2过氧化导致RRR的新机制。相关研究论文近日发表在Science China Life Science杂志。

　　研究者以复制型衰老细胞和线虫为模型，发现过氧化物酶2（peroxiredoxin 2，PRDX2）作为一个H₂O₂感受器介导RRC。年轻细胞响应刺激产生 H₂O₂并通过基于 PRDX2 的氧化还原传感器（redox-relay）转导信号，从而激活 RRC。敲低PRDX2会导致细胞RRC下降从而加速细胞衰老，prdx-2突变的线虫也表现出下降的RRC。机制研究发现衰老细胞和衰老线虫中PRDX2的过氧化修饰显著增加，PRDX2感受器活性显著下降。而在衰老细胞中同时过表达PRDX2和特异性介导PRDX2-SO₂还原的Sulfiredoxin（SRX）能够挽回RRC的下降，延缓细胞衰老。用高浓度的H₂O₂处理年轻细胞诱导高水平的PRDX2-SO₃，可以模拟衰老细胞的RRC下降。上述结果表明在衰老细胞中PRDX2过氧化的增加导致其氧化还原传感器活性的降低，显示出低H₂O₂敏感性的抵抗特征，导致RRC下降（图1）。这种抵抗现象与胰岛素受体敏感性降低导致的胰岛素抵抗类似，研究者将其命名为氧化还原应激响应抵抗（redox-stress response resistance, RRR）。RRR与胰岛素抵抗的相似性表现在三个方面：1）表型相似：在胰岛素抵抗型糖尿病患者中，血浆胰岛素水平较高，但靶器官对胰岛素不敏感，因此胰岛素信号通路被阻断；在衰老细胞中，H₂O₂水平较高，但细胞对H₂O₂不敏感，因此氧化还原信号通路被阻断。2）后果相似：胰岛素抵抗导致葡萄糖吸收和利用效率降低，血糖水平升高；RRR导致抗氧化激活能力和蛋白质降解能力降低，受损蛋白质积累增加。3）机制相似：胰岛素受体活性降低导致靶器官对胰岛素不敏感；衰老细胞中，由于PRDX2的过氧化导致PRDX2传感器活性降低，导致细胞对H₂O₂不敏感（表1）。

　　与自由基衰老学说不同的是，该研究从氧化还原应激生理功能维持的角度，揭示了衰老的氧化还原调控新机制。衰老中的RRR现象是一个重要的新发现，揭示了衰老的新的动态本质特征，也解释了衰老过程RRC下降的原因。延缓RRR可能是干预衰老的有效新策略，为延缓衰老和生命健康提供了全新思路。

　　陈畅课题组前期另一项相关工作确定了氧化还原应激信号作用阈值RST（Redox-stress Signaling Threshold），回答了氧化应激信号作用和氧化损伤作用双重功效如何界定的关键科学问题，并发现早期饥饿或锻炼等刺激可以增大氧化还原应激信号作用阈值RST，提高RRC，延缓衰老(Free Radic Biol Med. 2021)。相比以往针对氧化损伤的抗氧化抗衰老策略，主动增大RST是一种主动避免氧化损伤的主动抗氧化。至此，陈畅课题组形成了基于RRC-RRR-RST氧化还原应激与衰老动态特征关系的理论框架，提出了全新的通过增大RST、提高RRC、延缓RRR的主动抗氧化延缓衰老策略。

　　金沙集团1862cc生物物理所陈畅研究员为本文的通讯作者，副研究员孟姣为本文的第一作者。该课题获得国家重点研发计划、金沙集团1862cc战略性先导科技专项项目（B类）、国家自然科学基金重点项目的资助。

图1.衰老过程氧化还原应激响应抵抗（RRR）机制示意图

表1. "氧化还原应激响应抵抗RRR"与胰岛素抵抗的相似性

　　文章链接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-022-2301-4

（供稿：陈畅研究组）