结直肠癌是第三大癌症死亡原因，也是第四大最常见的癌症。结直肠癌极易发生肝转移，肠癌转移的患者5年存活率小于10%，因此，肝转移是结直肠癌致死的主要原因。然而，肝转移肿瘤对大多数化疗药物产生抗性，目前临床上仍然缺乏靶向结肠癌肝转移的靶点和药物。

　　2021年8月10日，中科院生物物理研究所卜鹏程课题组和杜克大学Xiling Shen课题组在《Advanced Science》杂志合作发表了题为"Chromatin Remodeling of Colorectal Cancer Liver Metastasis is Mediated by an HGF-PU.1-DPP4 Axis"的文章，首次报道了HGF-PU.1-DPP4轴促进结直肠癌肝转移的分子机制，并分别探讨了靶向HGF、PU.1及DPP4抑制结直肠癌肝转移的治疗策略。

　　研究人员利用常用的结直肠癌细胞系HT29及三种结直肠癌的PDX（Patient-Derived Xenograft）细胞通过盲肠原位荷瘤小鼠模型，获得原位肠癌和肝转移肠癌。随后，对原位和肝转移肠癌细胞进行了RNA-seq、ATAC-seq和ChIP-seq的多组学整合分析。结果发现，与原位癌相比，肝转移肠癌中一系列的基因发生了表达变化，其中DPP4明显上调表达且其H3K27ac, H3K4me1, H3K4me3和H3K9ac水平明显升高。研究人员在肿瘤细胞中敲除DPP4并进行小鼠原位荷瘤实验，发现敲除DPP4能够明显抑制肠癌的转移并延长荷瘤小鼠的生存期。然后，研究人员进一步利用CRISPR/dCas9^KRAB和CRSPR/dCas9^HDAC系统改变DPP4的表观遗传修饰状态，确认DPP4的表观遗传修饰调控了结直肠癌的肝转移。进一步的机制研究表明，肝脏微环境中的HGF能够促进肿瘤细胞中PU.1的磷酸化进而重塑DPP4增强子和启动子区域的表观修饰，上调DPP4的表达，抑制了肿瘤杀伤性的中性粒细胞的浸润，最终促进结直肠癌的肝转移瘤的形成。

　　在此基础上，研究人员还利用大量临床样本验证了HGF、PU.1及DPP4与结直肠癌肝转移及肿瘤患者预后差的相关性；并进一步探索了分别以HGF及DPP4为靶点抑制结直肠癌肝转移的治疗策略，结果表明靶向HGF和DPP4的抑制剂能够显著地抑制肠癌的转移，延长荷瘤小鼠的生存期。因此，研究为结直肠癌肝转移的治疗提供了新的潜在靶点，有望作为现有化疗手段的补充。

　　该研究工作由金沙集团1862cc和杜克大学合作完成，金沙集团1862cc卜鹏程研究员和杜克大学沈西苓为本文的共同通讯作者。该研究工作还得到了国家自然科学基金、金沙集团1862cc战略先导计划、中国科技部以及美国NIH的资助。

示意图：HGF- PU.1-DPP4轴促进结直肠癌肝转移

　　文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004673

 

（供稿：卜鹏程研究组）