2021年5月19日，中科院生物物理所高璞组/李栋组/邓红雨组合作在《Molecular Cell》杂志在线发表题为"Viral tegument proteins restrict cGAS-DNA phase separation to mediate immune evasion"的文章。该工作发现α-和γ-疱疹病毒编码的一类进化遥远但结构相关的间质蛋白，可以通过新颖且保守的机制破坏cGAS-DNA天然免疫相分离而实现免疫逃逸。

　　 cGAS-STING天然免疫通路可以识别细胞质中异常出现的DNA，并诱导I型干扰素和其他促炎因子的表达。为了应对cGAS-STING通路强大的免疫压力，病原微生物也在与宿主的长期博弈过程中，进化出了多种策略来抑制该通路的活化。但是，对于病原抑制cGAS-STING通路的具体机制，目前仍有大量未知亟待回答。

　　 在cGAS-STING通路的信号转导过程中，除了经典的信号转导形式外（如分子间互作、催化修饰、以及第二信使的合成和扩散等），大分子的多聚和相分离也在其中发挥着至关重要的作用。近年来，国内外多家实验室在STING多聚化和cGAS-DNA相分离方面作出了多项漂亮工作，极大推进了我们对相分离调控天然免疫的理解。鉴于相分离对cGAS-STING通路活化的重要性，不难推测病原应该会进化出靶向该过程的反制措施。然而，目前还没有发现任何病原蛋白通过干预大分子相分离来抑制cGAS-STING通路。从更为广泛的角度来说，病原微生物对宿主细胞相分离的干预和调控，也鲜有研究报道。

　　 在本项工作中，研究人员发现以ORF52（γ-疱疹病毒编码）和VP22（α-疱疹病毒编码）为代表的一类病毒间质蛋白，可以对cGAS-DNA天然免疫相分离进行干预和破坏，从而抑制宿主细胞的天然免疫应答。本项工作的主要结论和科学发现包括：

　　 · ORF52/VP22类型的病毒间质蛋白可以在体外和细胞内有效抑制cGAS-DNA相分离；

　　 · 病毒颗粒中携带的大量ORF52可以在病毒感染早期就作用于cGAS-DNA相分离；

　　 · 病毒蛋白对cGAS-DNA相分离的抑制作用，并不依赖于病毒蛋白和cGAS的直接互作，而是依赖于病毒蛋白被DNA诱导形成自身相分离的能力；

　　 · 病毒蛋白与DNA的相分离聚集，取决于它们之间的多价互作，而非简单的亲和力强弱；

　　 · 减弱病毒蛋白与DNA的相分离的能力，将会直接降低其抑制cGAS-DNA相分离以及整个通路的能力；

　　 · 病毒间质蛋白对cGAS-DNA相分离的抑制，代表了一种全新的病原-宿主互作机制，也拓展了人们对生物大分子相分离调控复杂性的理解。

病毒间质蛋白干预cGAS-DNA相分离的示意图

　　 生物物理所高璞研究员、李栋研究员和邓红雨研究员为本文的共同通讯作者，博士生徐广军、刘冲和周胜为本文的共同第一作者。生物物理所博士生李权锦和孙盼盼在本工作中作出了重要贡献。中国科技大学的朱书教授也对本工作给予了帮助。该研究受到国家自然科学基金、科技部、中科院等项目的支持。

　　 文章链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.05.002

（供稿：高谱研究组）