2022年4月16日，金沙集团1862cc秦志海课题组在《European Journal of Immunology》杂志在线发表了题为"Dysfunction of S100A4⁺ effector memory CD8⁺ T cells aggravates asthma"的文章。该研究揭示：S100A4是导致S100A4⁺效应记忆型CD8⁺ T（CD8⁺ T_EM）细胞亚群效应功能失活的关键分子；随着过敏性哮喘的不断加重，S100A4⁺ CD8⁺ T_EM 亚群不断增加、而S100A4^- CD8⁺ T_EM 亚群却不断减少；从而逐渐减弱了CD8⁺ T_EM细胞群，在过敏性哮喘中的保护性效应功能，并促进哮喘加重。

　　过敏性哮喘存在着逐渐加重的特点，这种特点与免疫记忆型T细胞，尤其是CD4⁺ Th2细胞有着紧密的正相关。在过敏性哮喘的发生发展过程中，CD8⁺记忆型T细胞，理论上应该能够通过产生IFN-γ等1型细胞因子，发挥拮抗Th2型细胞的免疫效应，从而为机体提供保护性作用。但是，在多数哮喘患者体内，却发现CD8⁺记忆型T细胞大量存在，而IFN-γ的水平很低的矛盾现象。因此，在过敏性哮喘中，过敏原特异的CD8⁺记忆型T细胞是否仍然具有产生IFN-γ的能力、是否还能履行其保护性作用，一直以来都是困扰着过敏性哮喘疾病机制研究的关键问题；至于其功能异常的内在原因，更是乏善可陈、知之甚少。

　　我们使用S100A4^WT-EGFP报告基因小鼠，构建了卵清蛋白（Ovalbumin，OVA）诱导的过敏性哮喘模型。发现：S100A4只在CD8⁺ T_EM上表达，而在其他记忆型T细胞亚群上几乎不表达；随着哮喘的不断加重，S100A4⁺与S100A4^- CD8⁺ T_EM细胞亚群的比值不断升高；IFN-γ主要来源于CD8⁺ T_EM细胞，而S100A4能够抑制T细胞IFN-γ的产生。全身系统性敲除小鼠S100A4（S100A4-KO）后，过敏性气道炎症的程度显著降低、肺匀浆中IFN-γ的水平显著升高；反之，以IFN-γ抗体中和S100A4-KO小鼠体内的IFN-γ，则能够显著加重气道炎症反应；将S100A4-KO小鼠的致敏CD8⁺ T细胞，过继性转移给S100A4野生型（S100A4-WT）哮喘小鼠，能够显著减轻其过敏性气道炎症。转录组测序分析表明：相较于S100A4^- CD8⁺ T_EM，S100A4⁺ CD8⁺ T_EM细胞具有更强的增殖倾向和更弱的凋亡倾向；更有趣的是，S100A4⁺ CD8⁺ T_EM细胞免疫耐受相关基因的表达显著上调，而效应功能相关基因（包括Ifng）的表达水平显著下调。代谢分析发现，S100A4通过提高T细胞的氧化磷酸化水平，减少了细胞内基因表观遗传修饰的原料--乙酰辅酶A的水平，进而下调CD8⁺ T_EM细胞的效应基因（包括Ifng）的乙酰化以及转录水平。通过我们的研究，首次发现在过敏性哮喘发展过程中，S100A4主要表达于致敏的CD8⁺ T_EM细胞中，而S100A4对CD8⁺ T_EM细胞的效应功能的抑制作用，是这群细胞产生1型细胞因子（包括IFN-γ）逐渐减少、从而不能有效拮抗Th2细胞因子的促炎效应的主要原因。同时，我们发现，S100A4⁺与S100A4^- CD8⁺ T_EM细胞亚群的比值，随哮喘加重而呈现的进行性升高，是CD8⁺ T_EM细胞群分泌1型细胞因子（包括IFN-γ）进行性减少、并逐渐失去对过敏性哮喘的保护作用、以及促进该病加重的主要原因。因此，我们的研究结果提示，S100A4可能是治疗过敏性哮喘的功能性的靶分子，S100A4⁺ CD8⁺ T_EM亚群可能是潜在靶细胞，过继性转移致敏的S100A4^- CD8⁺ T_EM细胞可能是有效的细胞治疗策略。

图. S100A4⁺效应记忆型CD8⁺ T细胞亚群功能失活加重哮喘

　　金沙集团1862cc的秦志海研究员和王兆卿副研究员为本文的共同通讯作者，生物物理研究所张会雷博士和刘双庆博士为本文的共同第一作者。本研究工作获得国家科技部、国家自然科学基金重点项目及郑州大学第一附属医院的资助。

　　文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/eji.202149572

（供稿：秦志海研究组）