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孙飞课题组揭示芳香烃受体AhR胞质复合物组装机制

发布时间:2023年01月16日

  二噁英是一种具有较强生物毒性的环境污染物,对人体危害极大,可以诱发癌症并影响机体免疫。芳香烃受体AhR是生物体中特异性识别二噁英的分子。当二噁英进入细胞后,AhR便以高亲和力结合二噁英分子,进而激活相应的信号通路产生生物学效应。对AhR进行结构功能研究,有助于了解AhR信号通路的具体分子机制并开发靶向药物,同时还可以开发检测二噁英类环境污染物的高灵敏度生物传感器。2023年1月16日,国际学术期刊《Structure》在线发表了金沙集团1862cc孙飞课题组的研究成果"Cryo-EM structure of the cytosolic AhR complex"。该工作制备得到稳定的小鼠芳香烃受体AhR胞质复合物,解析了其高分辨率冷冻电镜结构,阐明了该复合物中各个组分新颖的相互作用模式,并研究了AhR结合配体的分子机理。

  芳香烃受体AhR是一种依赖于配体激活的转录因子,属于bHLH-PAS家族蛋白,包含bHLH、PAS-A、PAS-B等结构域。其中,PAS-B结构域拥有一个可以结合配体的口袋,负责AhR对不同信号刺激的响应。AhR可以被多种信号激活,在细胞毒性调节,细胞增殖分化,神经发育,免疫应答等多种生理学过程都发挥重要的作用。在AhR经典信号通路中,AhR首先与分子伴侣Hsp90,共分子伴侣p23,以及AhR结合蛋白XAP2形成静息态胞质复合物,当AhR识别配体后,激活相应的信号通路,调控下游基因的表达。长久以来,AhR如何与Hsp90、p23、XAP2等蛋白组装形成胞质复合物这个关键科学问题一直有待解决。

  本研究经过长期摸索,制备得到稳定的小鼠AhR胞质复合物样品,利用冷冻电镜单颗粒技术解析了其高分辨率三维结构。该结构中包含AhR、Hsp90、p23、XAP四种组分,其中哺乳动物AhR的配体识别区PAS-B结构域是首次得到建模。该PAS-B结构域由5条β折叠链和4根α螺旋组成,这些结构围绕形成了中空的配体结合口袋。在整个复合体中,AhR不仅通过PAS-B结构域上若干个亲水相互作用位点与Hsp90结合,还通过一段位于PAS-A、PAS-B结构域之间的柔性连接区(本研究将其命名为bridge motif)插在Hsp90的二体腔内,与两个Hsp90分子紧密结合。此外,AhR PAS-B结构域的C端柔性区与XAP2紧密结合,与p23也存在潜在相互作用。这些相互作用将AhR分子牢牢固定在了整个复合物里,帮助AhR长期稳定地存在于胞质当中等待配体结合。

  通过结构对比分析,本研究还提出了一个配体进出AhR分子的可能机制。小鼠AhR PAS-B的配体结合口袋处有一个DE-loop区。本研究中的结构显示,当AhR未结合配体时,DE-loop区呈现一种特殊的构象,使得PAS-B结构域存在一个明显的入口,利于配体分子进入PAS-B结构域内部。而根据前人研究的AhR PAS-B的同源结构显示,在结合配体后,PAS-B结构域口袋内部体积变大,DE-loop发生构象变化从而挡住入口,将配体分子牢牢的锁定在PAS-B结构域内部。AhR很可能通过这种机制完成了对污染物分子的特异性识别过程。

图 AhR胞质复合体的结构示意图,绿色展示AhR蛋白分子。

  金沙集团1862cc朱赟研究员、翟宇佳副研究员、孙飞研究员为论文通讯作者,孙飞课题组博士生温作令为论文第一作者。该研究受到科技部国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项(B)支持。

  文章链接:https://doi.org/10.1016/j.str.2022.12.013

 

(供稿:孙飞研究组)

 

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