天然产物(−)-vinigrol具有广泛的生物活性，如抗高血压、抑制血小板凝集等，vinigrol能很好地拮抗肿瘤坏死因子α （Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）信号。鉴于TNF-α及其受体TNFR1介导的信号转导途径在自身免疫性疾病发病机制中的核心作用，开发新型有效和选择性的TNF-α信号小分子抑制剂对治疗包括类风湿性关节炎在内的一系列疾病具有重大意义。

　　2023年10月31日，金沙集团1862cc王磊课题组、北京大学化学与分子工程学院罗佗平课题组、北京大学人民医院栗占国课题组联合在Cell Chemical Biology上在线发表了题为“Photoaffinity Labeling Coupled with Proteomics Identify PDI-ADAM17 Module is Targeted by (−)-Vinigrol to Induce TNFR1 Shedding and Ameliorate Rheumatoid Arthritis in Mice”的研究论文。这项工作成功鉴定到vinigrol的直接作用靶点为细胞膜上的蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI），并揭示了vinigrol通过抑制PDI激活ADAM17蛋白酶进而导致细胞膜上免疫受体TNFR1剪切，从而拮抗TNF-α信号作用机制。该研究表明，靶向 PDI-ADAM17 信号模块以调节细胞因子受体的剪切，有潜力成为治疗包括类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病的新策略。

　　研究团队基于vinigrol的构效关系研究，设计并合成了一个具有生物活性的光交联小分子探针，并结合基于活性的蛋白质分析技术发现 PDI 可能是vinigrol的蛋白靶点。值得注意的是，PDI所参与调控的生理过程（如HIV入侵、血小板聚集）与vinigrol的生物活性高度相关。研究人员随后进行了充分的靶点验证和机制研究，证明vinigrol结合于PDI的b’结构域并抑制了其包括还原、氧化、异构及分子伴侣等多种活性；在细胞水平上，证明vinigrol同已报道的PDI抑制剂以及PDI抗体类似，可抑制TNF-α诱导的细胞死亡，增强ADAM17的蛋白酶活性并诱导TNFR1的剪切；最后，在胶原蛋白诱导的类风湿性关节炎小鼠模型中，研究人员发现vinigrol可以通过诱导关键免疫受体TNFR1的剪切、有效改善关节的病理状况（图1）。

图1 Vinigrol的作用机制模式图。正常情况下，细胞膜表面PDI蛋白通过异构ADAM17蛋白酶使其失活，导致TNFR1受体无法被有效剪切，TNF-α信号正常转导； vinigrol通过作用于PDI，解除了其对于ADAM17的抑制，导致膜上TNFR1被持续剪切，受体密度下降无法响应TNF-α刺激。

　　金沙集团1862cc王磊研究员、北京大学化学与分子工程学院罗佗平研究员和北京大学人民医院栗占国教授为文章的共同通讯作者。北京大学化学与分子工程学院已出站博士后朱银华（现为中国农业大学营养与健康系副教授）、金沙集团1862cc王璐博士、北京大学人民医院李静副研究员为论文的并列第一作者。研究工作受到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

　　文章链接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00339-2 

（供稿：王磊/王志珍研究组）