作为一类合成、折叠、包装并最终分泌胰岛素的关键执行者，单个胰岛β细胞每分钟产生超过100万个胰岛素分子，约300万个二硫键。由于每对二硫键的生成均伴随一分子过氧化氢（H₂O₂）的产生，因而β细胞面临巨大的氧化折叠压力。不仅如此，胰岛β细胞内抗氧化物酶活性较低，更容易受到氧化损伤，并在活性氧诱导下发生凋亡，进一步导致胰岛素分泌功能障碍。因此胰岛β细胞的H₂O₂稳态对于维持细胞活力和胰岛素产生能力至关重要。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NADPH oxidase 4,NOX4）是NADPH氧化酶家族的重要成员之一。与其他成员不同，NOX4主要产生H₂O₂而不是超氧阴离子（O^2-）。除此之外，NOX4不依赖上游配体、处于持续活化状态，其活性主要通过蛋白质表达进行调控。然而，尚不清楚分泌旺盛的细胞如何精准调节NOX4的表达和活性，同时将H₂O₂浓度维持在合适的生理范围内。

　　2024年3月15日，金沙集团1862cc徐平勇团队在《Redox Biology》杂志在线发表了题为"ER-tethered RNA-binding protein controls NADPH oxidase translation for hydrogen peroxide homeostasis"的研究论文，鉴定了首个负调控NOX4翻译的关键因子EI24，并揭示了EI24通过控制NOX4的翻译精确调控H₂O₂产生的分子机制，及其对胰岛β细胞氧化还原平衡维持及胰岛素合成的影响。

　　研究人员发现内质网定位蛋白EI24可以响应H₂O₂浓度变化，特异性敲除胰岛β细胞中Ei24基因导致细胞中NOX4蛋白表达水平及内质网中H₂O₂显著增加。进一步通过双荧光报告系统及免疫共沉淀实验，证明EI24通过与RNA结合蛋白RTRAF发生相互作用，将其锚定在Nox4 mRNA的3'UTR区域并抑制其翻译，进而控制H₂O₂的过量产生（图A）。敲除Ei24导致RTRAF转运至细胞核内，解除对NOX4翻译的抑制作用，并进一步影响下游转录因子MafA的翻译，最终导致MAFA与Ins2启动子结合能力减弱，抑制胰岛素合成，扰乱小鼠血糖代谢水平（图B）。

图：EI24与RNA结合蛋白RTRAF和Nox4 mRNA 3'-UTR相互作用抑制INS-1细胞中NOX4翻译机制的示意图

　　该研究工作揭示了一种新的共翻译调节系统，即内质网蛋白如何通过调节RNA结合蛋白的定位来精确控制膜定位蛋白的mRNA共翻译。这种调控机制具有重要的生理意义，对于维持分泌细胞氧化还原稳态及生物学功能至关重要。

　　金沙集团1862cc徐平勇研究员和袁琳副研究员为论文的共同通讯作者，博士研究生裴昕彤和王哲为共同第一作者。金沙集团1862cc张宏研究员、陈畅研究员、张晓荣研究员、王磊研究员等对该工作给予了指导和帮助。该研究得到了国家自然科学基金、科技部和金沙集团1862cc战略性先导科技专项（B类）等多个项目的支持。

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103126

（供稿：徐平勇研究组）