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王江云研究组在琥珀酸感知机制方面取得重要进展

发布时间:2024年05月16日

  2024年5月14日,金沙集团1862cc王江云团队在《Cell Research》在线发表了题为"Molecular activation and G-protein coupling selectivity of human succinate receptor SUCR1"的研究论文,报道了在琥珀酸激活人源琥珀酸受体SUCR1的结构基础研究中取得的重要进展。

  琥珀酸受体SUCR1属于class A亚家族的GPCR受体,其被三羧酸循环中间体-琥珀酸激活,在线粒体活性氧的稳态调节中起关键作用。SUCR1是溃疡性结肠炎、肝纤维化、糖尿病和类风湿性关节炎潜在的治疗靶点。目前由于缺乏人源琥珀酸受体SUCR1结构信息,SUCR1对琥珀酸的感知、受体激活及信号转导等机制仍然未知,这极大限制了人们对琥珀酸受体的功能研究以及相关的药物研发。

  此研究克服了SUCR1配体结合力低及复合物组装困难等一系列难题,使用单颗粒冷冻电镜技术成功解析琥珀酸(SA)结合SUCR1-Gq和顺式环氧琥珀酸(ESA)结合SUCR1-Gi复合物的结构(图1a)。发现细胞外环2(ECL2)和氨基酸残基R993.29在SUCR1活化中起重要作用。ECL2的精确定位是形成功能性激动剂结合位点所必需的。氨基酸残基R993.29与激动剂之间的极性相互作用诱导跨膜螺旋3(TM3)移动,并导致信号从胞外结构域传递到胞内结构域,触发SUCR1活化(图1b)。此外,SUCR1-Gq和SUCR1-Gi的结构比对揭示了Gi和Gq的α5-螺旋在SUCR1细胞内腔中朝向不同,导致SUCR1与Gq和Gi蛋白之间形成不同的相互作用条形码,这解释了SUCR1与下游G蛋白识别选择性的机制(图1c)。这些结构揭示了SUCR1的分子激活机制和G蛋白选择性机制。这将促进针对短链脂肪酸受体的化学感知和药物候选分子的探索。

图1. 琥珀酸受体的分子激活和G蛋白选择性机制。

  博士生王天鑫、唐文勤、祝晓蕾、吕振宇博士,硕士生陈家燕和李咏泽博士为论文的共同第一作者,王江云研究员和李发慧副研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、金沙集团1862cc战略性先导科技专项和国家重点研发计划等项目的资助。

  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41422-024-00968-7

(供稿:王江云研究组)

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