当前位置:  首页 >> 图片新闻 >> 最新图片新闻

最新图片新闻

陈畅研究组与合作者研究发现S-亚硝基化谷胱甘肽还原酶(GSNOR)调控吗啡镇痛耐受的分子机制

发布时间:2024年06月18日

  近期,国际知名期刊《Redox Biology》发表了金沙集团1862cc陈畅团队和金沙集团1862cc昆明动物研究所姚永刚团队合作完成的题为"S-nitrosoglutathione reductase alleviates morphine analgesic tolerance by restricting PKCα S-nitrosation"的研究论文。该研究利用S-亚硝基化谷胱甘肽还原酶(S-nitrosoglutathione reductase,GSNOR)基因敲除小鼠和神经元中过表达GSNOR的小鼠,建立吗啡诱导的镇痛耐受小鼠模型,阐明了GSNOR通过调控蛋白激酶C(Protein kinase C-α,PKCα)的亚硝基化,影响PKCα的激酶活性,进而参与吗啡镇痛耐受的分子机制。

  吗啡是临床上最有效和使用最广泛的镇痛剂,长期使用吗啡会导致耐受和成瘾等毒副作用,但吗啡镇痛耐受的作用机制目前尚未阐释清楚。GSNOR由ADH5基因编码,是乙醇脱氢酶(ADH)家族中的成员,可以调控多种蛋白的巯基亚硝基化修饰,参与多种生理和病理过程。前期,陈畅团队与姚永刚团队针对GSNOR靶点开展了一系列研究,发现GSNOR分别通过调控重要靶蛋白TBK1和CDK5的S-亚硝基化水平,在抗病毒天然免疫(Redox Biol,2021)和帕金森病(Free Radic Biol Med,2022)中发挥作用。近期,他们发现GSNOR可通过降低MAPK14蛋白亚硝基化修饰,从而抑制其活性及其介导的信号转导,在转录水平上调控NLRP3和IL-1β表达,进而调控NLRP3炎症小体活性(Cell Mol Immunol,2024)。

  在本研究中,两个团队成员针对GSNOR在吗啡镇痛耐受中的作用,从分子、细胞和小鼠模型等多个层次开展了系统的合作研究,发现慢性吗啡注射诱导小鼠大脑皮层的GSNOR显著下降,总蛋白S-亚硝基化修饰水平显著升高。他们通过亚硝基化定量蛋白组学分析,发现GSNOR在吗啡镇痛耐受过程中调控PKCα蛋白的S-亚硝基化修饰水平。小鼠模型实验证实,吗啡注射诱导小鼠大脑皮层的PKCα的S-亚硝基修饰水平升高。进一步的研究表明,GSNOR可以调控PKCα蛋白的Cys78、Cys86和Cys132位点的S-亚硝基化修饰。PKCα亚硝基化修饰后,其激酶活性受到抑制,进而参与吗啡诱导的镇痛耐受。预先给小鼠注射GSNOR的抑制剂N6022或PKCα的抑制剂G06976,都能够促进吗啡诱导的小鼠镇痛耐受行为。多方面的实验证据表明,GSNOR在吗啡镇痛耐受中扮演重要角色,揭示了蛋白亚硝基化修饰调控吗啡镇痛耐受的新机制(图1)。

图1. 吗啡导致GSNOR水平下调,促进PKCα的S-蛋白亚硝基化,抑制其激酶活性,从而促进吗啡镇痛耐受行为

  陈畅研究员、姚永刚研究员为论文的共同通讯作者,苏凌燕博士、焦利进博士、刘前进博士和乔新华博士为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、云南省和金沙集团1862cc等的资助。

  文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231724002179

(供稿:陈畅研究组)

  附件下载: